随着近年来国内医疗机构承担的多中心临床药物试验项目不断增加，开展这些项目必须的伦理审查出现的质量不一致、效率低下的问题愈发显得突出。为解决上述问题，本文对作者所在机构伦理委员会委员、研究者及试验申办方进行调查；对国内及美国开展多中心临床试验伦理审查情况进行调研和文献分析；比较借鉴美国开展多中心临床试验伦理审查的经验，结合本机构多年的实践，提出在国内构建一个能够平衡效率与质量的，包含中心、联盟、协作伦理审查等模式的伦理审查机制及平台的初步设想。该设想对现行的多中心临床试验伦理审查体系从政策、监管部门、机构伦理委员会建设及审查模式等方面提出了改革建议。

　　本文作者所在机构伦理委员会(Institutional Review Board，以下简称IRB)近5年开展多中心临床试验伦理审查的项目数呈上升趋势，2015年开展的项目数是2010年的近3倍。其中部分项目审查时间长达数月，部分项目非组长单位对试验方案有修改意见只能报组长单位而不能直接修改，对此，无论是申办方还是IRB都不满意，后者担忧方案不能确保得到修订有可能伤害受试者权益，而前者认为冗长的审查时间耽误了新产品的面世，对患者利益也是一种潜在的损害。我们认为这些担忧都是有依据且亟需解决，为此，我们对国内以及美国开展多中心临床试验伦理审查情况进行了调查研究与文献分析，并结合多年的伦理审查实践，提出一个构建多中心临床试验伦理审查协调体系与平台的设想。

　　政策与制度层面存在监管主体职责不清、监管标准不明确等问题，临床试验伦理审查的主管部门主要有国家卫生与计划生育委员会(简称国家卫计委)、国家食品药品监督管理总局(China Food and Drug Administration，简称CFDA)。国家卫计委于2015年12月成立的国家卫计委医学伦理专家委员会，但相关成立文件仅仅说明了该委员会的总体职责和人员名单，而具体的管理办法如《涉及人的生物医学研究伦理审查办法(征求意见稿)》、《国家卫生计生委医学伦理专家委员会管理办法》(初稿)于2014年进行了会议讨论，但一直没有颁布实施。

　　CFDA通过《药物临床试验伦理审查工作指导原则》(《关于印发药物临床试验伦理审查工作指导原则的通知》国食药监注[2010]436号)，对伦理委员会的组织与管理、职责、伦理审查的各个环节做了规定。在药品与医疗器械的注册政策中，对相关临床试验伦理审查进行一定规范，如2016年3月与国家卫计委共同发布的《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号)，2003 年发布的《药物临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局令第3号)，以及2016 年12月发布的《总局办公厅公开征求对药物临床试验质量管理规范(修订稿)的意见》等，有部分章节关于IRB及伦理审查的要求。各IRB的成立一般是按照指导原则要求成立后在CFDA及各省市的食品药品监督管理局备案即可。对于对伦理审查工作规范比较全面的《药物临床试验伦理审查工作指导原则》，CFDA只要求地方食品药品监督管理局参照执行，各地区如何执行、如何评价监管等没有明确规定。

　　此外，2015年国家新药注册办法拟调整， 仿制药的研发由生物等效性试验与生产上市“两报两批”变为生产上市“一报一批”，生物等效性试验仅需要备案，风险加大，对IRB的能力建设以及多中心临床试验伦理审查的协调能力提出了更高要求。

　　上述政策与制度层面带来的问题主要是：主管部门职责不清，国家卫计委与CFDA在伦理审查工作如何分工?IRB成立仅仅有原则性的指导意见，只需要上报备案，人员质量情况难以保证；对于开展伦理审查也同样只有指导原则，没有具体的、标准化的监管措施和考核机制，导致各地、各IRB的水平及审查工作可能存在较大差异。这种差异对多中心临床试验伦理审查带来的问题是IRB的审查模式各异，相互间缺乏信任而导致重复审查，审查质量参差不齐，时间、经济成本较高，既不利于医学科学的发展，也无益于患者权益的保护。

　　有关多中心临床试验伦理审查的政策要求在CFDA2010年发布《药物临床试验伦理审查工作指导原则》里有提及：“(一)组长单位伦理委员会负责审查试验方案的科学性和伦理合理性”、“(二)各参加单位负责审查该项试验在本机构的可行性”、“(三)参加单位伦理委员会审查认为必须做出的修改方案的建议，应形成书面文件并通报给申办者或负责整个试验计划的试验机构，供其考虑和形成一致意见，以确保各中心遵循同一试验方案。”上述三个条款文字存在不清晰的地方：条款(一)、(二)明确组长单位审查方案的科学性和合理性，参加单位审查可行性，似乎进行了分工，但是条款(三)又说参加单位可以对方案提出修改意见，供组长单位参考，那么参加单位是否同样要审查方案的科学性和伦理合理性?如果参加单位提出修改方案的意见组长单位不接受怎么办?该原则也没有界定组长单位 与非组长单位的监管责任。此外，指导原则下没有细化方案，各地自行制订难免标准不一。

　　伦理审查实践存在形式多样，质量、评审时间参差不齐等问题。上述政策、制度、规定等导致各IRB水平和审查质量参差不齐、研究机构之间缺乏信任，因此，大部分机构没有采纳中心审查模式，即由一家IRB负责主审，其他机构接纳IRB的审查意见，根据本机构所在地情况进行本地化的改善性调整。根据黄瑾等对国内21家临床试验机构IRB的调查，不同意采取中心伦理审查的机构占调查机构的65.1%。不接受中心伦理审查的主要原因有“不能评估中心伦理审查质量”，而“与中心伦理委员会沟通不畅”、“出于受试者保护责任的考虑”和“难以满足知情同意书本地化要求”等也是不接受中心伦理审查的重要因素。

　　目前国内较多采取的模式是组长单位与非组长单位IRB协作审查，组长单位IRB审查方案及知情同意书等，非组长单位IRB审查知情同意书，可以根据本机构情况要求研究者修订，虽然也审查方案，但如果有修改意见只能向组长单位报告，不能要求研究者修改。审查方式是采取快审还是会议审查等根据各IRB的标准操作规程(SOP)各异。

　　据本文作者对所在IRB的调查，出于对质量、安全与本地区情况适用性的关注，考虑到组长单位与非组长单位伦理审查标准不一、各IRB执行规则宽严不一等问题，该IRB大部分(2015年94%)多中心临床试验项目为会议审查。其中对研究方案有修改意见的超过一半(55%)，这些修改意见被组长单位完全采纳的不到一半(48%)，其余为部分采纳或不被采纳。而所有的知情同意书都被提出修改意见。IRB委员关注的主要问题：一是方案的科学性问题，一般由于学术方面的不同见解与地域性治疗用药差别导致；二是本地化的适用性，如交通、营养等费用；三是机构性用语，IRB习惯了本机构的文书模版，并按此要求修订。申办方则大多抱怨各个IRB的审查差异，包括审查形式不同及审评回复时限差别，导致各中心启动和执行方案修正时间不一等。这种协作审查模式带来的问题是，各参加单位IRB对同一个方案进行审查提出各种不同的修改意见，给申办方协调开展临床试验带来挑战；另外，多次伦理审查既导致不必要的重复劳动，造成试验开展的延误，又不一定能增加对受试者的保护。

　　美国卫生及公共服务部(HHS)直属的人类研究保护办公室(Office for Human Research Protection，OHRP，http：//总体负责对由HHS实施或支持的研究项目受试者权益的保护，如提供指南与相应解释、宣传教育，为生物医药与行为研究提供伦理及规范方面的参考建议，同时包括IRB的注册和联邦认证，确保注册IRB严格遵守HHS有关伦理方面的注册法规45CFR46。美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA，http：//则负责对各机构开展临床试验进行监督管理，接受民众投诉。

　　尽管美国有比较完善的伦理审查的监管体系，但在多中心临床试验的伦理审查方面同样面对与中国类似的效率低下等问题。

　　美国多中心临床试验伦理审查方式没有强制规定。有试验点的IRB可以各自进行审查，也可以开展中心伦理审查(Centralized Review：一个适当组成的IRB对各试验机构从初始审查到研究结束的科学性监控、方案一致性以及知情同意书审查等负责)。

　　对于机构独自进行伦理审查的情况，POLITO等于2014年对参加美国重大疾病与伤害试验组开展的涉及39个研究单位69个重症监护单位的观察性试验(最小风险类型)进行调查。结果发现，对于同一个试验、同一个试验方案，参与调查的36个研究单位IRB开展伦理审查的类型、过程的时间都有着极大的差异。审查的类型有会议审查、快速审查和免除审查；审查的中位时间为29d，范围从5d到5.5个月。

　　IRB委员较多关注质量与安全，但是一个项目的研发成本也会对患者福祉产生影响，这个成本包括人员、审查费用以及时间成本。

　　RAVINA等对一项由帕金森病研究集团开展的coenzyme Q10与维生素E的随机、双盲、III期临床试验的伦理审查进行了调查，该试验在美国的52个机构开展，45个机构参与了研究，其中5个机构使用了2个中心IRB，其他则使用本机构的IRB审查。研究者比较了两种审查模式，发现各机构对方案的修改非常少，最多的改动是伤害赔偿金额，大部分的修订是各机构的标准用语，或机构特定的联系方式。伦理审查的费用超过100000美元。研究者认为，多中心临床试验的各机构伦理委员会的重复审查及更改知情同意书会增加知情同意书的复杂性，使患者更加难以理解并导致招募困难。而各个机构的分别审查所需要增加的费用以及付出的时间等，与审查后做出的非关键性改变相比较而言是不值得的，因为这些改变由试验机构的行政审查就可以完成。

　　尽管有不少文献研究发现中心伦理审查能够提高审查效率、节省成本，并且可以减轻各IRB的负担， 使他们得以更多地参与对本机构实施情况的监管，从而加强对受试者的保护，但美国国内采用中心伦理审查模式并不普遍。美国杜克大学医学院临床研究所的FLYNN等在对临床试验中的各个利益方进行了调查研究，识别确认了阻碍机构采纳中心伦理审查的各种障碍，包括：各机构间的审查形式要求与电子提交系统不一致；IRB因害怕失去利益(如审查经费)，以及对监管责任的界定、审查质量、以及中心审查 可能不适应本地区情况等的担忧，缺乏采用中心伦理审查的动力。此外，美国现行制度主要还是针对单个研究机构的临床试验，无法适应越来越多的多中心临床试验的要求。

　　(1) 政策修订。2009年美国卫生与人类服务部发布的涉及人类受试者的合作性研究项目监管规定(Title 45CFR46.114，Federal Policy for the Protection of Human Subjects)明确：“获得部门或机构同意后，参与合作性项目的机构可以应用联合审查模式、采纳其他有资质IRB的审查意见、或其他类似可以减轻重复性工作的方式来开展伦理审查”，为开展中心及联合审查提供了政策依据。

　　(2) 政府部门的推进。美国国家神经系统疾病与卒中研究所(the National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NIND)的神经科学卓越临床试验体系(NeuroNEXT Network)把接受中心伦理审查作为取得会员资格的先决条件。美国国家癌症研究所开展的大型多中心项目都要求采用中心伦理审查，该所每年与中心IRB签订合同金额达3百万美元。因此，如果政府资助的项目都要求机构采取中心伦理审查，则可以解决机构和IRB积极性不高的问题，推进中心伦理审查的开展。

　　(3) 机构的尝试。美国多个医疗集团或科研组织提出并尝试多种措施促进中心伦理审查的开。